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2023년 11월 이런 뉴스가 났었는데, 주사 한 번만 맞으면 콜레스테롤이 사라진다. 그래서 대혁명이다. 이런 뉴스가 났었는데, 이 치료가 특이하긴 합니다. 이 내용을 좀 아시려면 콜레스테롤 대사 과정 설명이 필요합니다.
콜레스테롤 (지질)의 대사과정
중성지방과 콜레스테롤을 합쳐서 '지질'이라고 합니다. 지질을 섭취하면 지질은 '킬로미크론'이라는 자동차를 타고 우리 몸을 순환하다가 공장의 역할을 하는 간으로 가게 됩니다. 이렇게 음식을 섭취 후에 지질이 우리 몸을 처음으로 돌아다니는 과정을 '외인성대사과정'이라고 합니다. 지질이 간에 도착하면 간에서는 'VLDL'이라는 자동차를 만들어서 지질을 태워 다시 밖으로 내보내죠. 'VLDL'은 우리 몸을 돌아다니다가 우리 몸의 각 조직들에 지질의 일부를 제공하죠. 그리고 크기가 점점 줄어들면서 LDL 자동차의 형태가 됩니다. 이 LDL은 다시 간으로 회수돼요. 이렇게 간에서 지질을 내보냈다 다시 간으로 회수되는 과정을 '내인성대사과정'이라고 해요. 외인성대사과정과 내인성대사과정을 합쳐서 콜레스테롤(지질)의 대사과정이라고 부릅니다.
고지혈증 약을 매일 복용하시나요? 여기 한 달에 한 번 주사 맞으면 되는 고지혈증 치료제를 소개하오니, 아래내용
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우리가 피검사를 할 때 체크하는 콜레스테롤은 바로 간에서 'VLDL'로 내 보낸 후 LDL로 다시 되돌아오기까지 혈중에 돌아다니는 '내인성대사과정'에 있는 콜레스테롤들입니다. 외인성대사과정에 있는 콜레스테롤이 아니라는 점을 꼭 기억하세요. 왜냐하면 외인성대시과정에 있는 지질들은 지질 섭취 후에 모두 간으로 흡수되기 때문이죠. 이게 바로 콜레스테롤 피검사 전에 12시간 이상을 공복해야 되는 이유이기도 합니다. 외인성대사과정이 모두 사라진 후 내인성대사과정에 있는 콜레스테롤들만을 체크하기 위함인 것이죠. 그러므로 혈액검사상 콜레스테롤이 높다는 것은 바로 내인성대사과정에 있는 콜레스테롤이 넘쳐흐른다는 뜻을 의미합니다.
스타틴 약물의 원리
일반적으로는 콜레스테롤이 몸에 되게 나쁜 거라고 생각하는 경향이 있는데, 실제로는 되게 중요한 기능들을 많이 해요. 소화액이라든가 세포막이라든가 호르몬을 구성하고 있고, 비타민의 재료로도 쓰입니다.
문제는 이게 너무 넘치고 넘칠 때, 재료로 다 쓰이고 나서 넘치는 것들이 우리 몸에 돌아다니면 문제가 되는 거죠. 그래서 그렇게 넘치는 콜레스테롤을 떨어뜨리는 치료법 중 대표적인 약물 치료가 바로 '스타틴'입니다. 언뜻 느끼기엔 콜레스테롤을 떨어뜨린다고 했을 때 콜레스테롤을 우리 몸 밖으로 내뱉을 것 같잖아요. 그런데 스타틴의 원리를 보면 되게 독특해요.
간세포 안에서 콜레스테롤이 만들어집니다. 그리고 만들어진 콜레스테롤이 VLDL이라는 자동차를 타고 바깥으로 배출이 되는 거예요. 스타틴은 이 콜레스테롤이 합성되는 과정을 억제하는 거고, 억제하다 보면 간세포 안의 콜레스테롤 농도가 줄어들게 되니까 콜레스테롤 좀 빨리 흡수해야 되겠다. 그래서 간세포 표면 밖에다가 문을 만들어 둡니다. LDL 수용체라고 하는데, 이 LDL 수용체를 많이 만들어서 떠돌아다니는 LDL 콜레스테롤을 흡수할 수 있게 문을 열어 두는 거죠. 그래서 LDL 콜레스테롤이 들어오게 되는 거죠. 그러다가 보니까 떠돌아다니는 LDL 콜레스테롤이 상대적으로 줄어듭니다. 이게 '스타틴'이 LDL 콜레스테롤을 떨어뜨리는 원리입니다. 즉. LDL 수용체 통해 LDL 콜레스테롤을 간 안으로 수용하여 간 밖으로 배출되는 것을 줄어드는 방식으로 치료됩니다.
레파타 주사 치료제 원리 : PCSK9 억제제
이 과정에서 중요한 게 하나 있는데, 'PCSK9'라는 단백질이 하나 있어요. 간세포 안이거든요. 여기 'PCSK9'이라는 단백질이 간세포 안에서 만들어지는 거예요. 이게 바깥으로 배출이 됩니다. 여기까지는 문제가 없는데, 이 'PCSK9'이 아까 말씀드렸던 LDL 수용체가 떠돌아다니는 LDL 콜레스테롤을 간으로 불러들이기 위해서 문을 활짝 열어 놓는다고 했잖아요. 그걸 'PCSK9'이 방해하기 시작하는 거예요. 그러니까 치료 약물을 복용해도 LDL 콜레스테롤이 들어오게 해서 떨어뜨려야 하는데, 'PCSK9'이 그걸 못하게 막으니까 상대적으로 덜 떨어지게 되는 거죠. 그래서 나온 치료제가 바로 이 'PCSK9'을 억제하는 치료제가 나온 거예요. 이거는 현재 존재하는 존재하는 치료법입니다. 주사제로 돼 있어요. 주사를 맞게 되면 'PCSK9'을 억제하게 되니까 LDL 콜레스테롤을 불러들이는 그 문을 활성화시킬 수 있게 되는 거죠.
그래서 이 'PCSK9' 억제제는 대규모 임상 연구에서 이미 입증이 된 상태예요. 심혈관질환이 20% 이상 감소했다는 데이터가 입증이 된 상태고, 그래서 현재 치료 지침이 이미 확립이 되어 있는 치료법이에요. 심혈관질환이 있는 사람이 스타틴을 복용했을 때 충분하게 LDL 콜레스테롤이 떨어지지 않으면 'PCSK9' 억제제를 추가로 병용하는데, 이게 현재 권고되고 있는 실제 진료 지침입니다.
유전자 편집 치료제 관련 뉴스보도
이제 여기까지 말씀드린 내용이 현재 현존하고 있는 고지혈증 치료법이거든요. 근데 뉴스에서 보신 그 치료법은 완전히 새로운 접근의 치료법이에요. 유전자 편집에 의해서 치료하는 방식인 겁니다. 유전자 가위라고 하죠. PCSK9를 예로 들면, PCSK9이 코딩돼 있는 유전자가 있을 거 아니에요. 이것을 주사 투여를 해서 특정부위를 잘라내고 다른 유전자로 바꿔 버리는 겁니다. 이 치료법이 뉴스로 나온 거예요. 그 뉴스 내용을 요약해서 살펴보겠습니다.
https://youtu.be/JLElU21m8Mg?si=4RT2jvZXZ1o4wXBF
미국 연구진이 한 번의 수액 주사로 고지혈증을 치료하는 기술을 개발했습니다. 주사를 맞으면 mRNA 등으로 구성된 유전자 가위가 간으로 이동해 간세포 속으로 들어갑니다. 간세포의 유전자 가운데 혈중 콜레스테롤의 제거를 막는 유전자 PCSK9를 정확히 찾아가 염기 하나를 A에서 G로 바꾸는 겁니다. 그러면 PCSK9 유전자는 무력화돼 기능을 상실합니다. PCSK9 유전자가 사라지면 콜레스테롤을 제거하는 수용체가 많이 나오게 돼 혈액 속 콜레스테롤 농도가 낮아집니다.
유전자 편집 치료제 효과 : 한 번의 주사로 6개월 이상 지속
동물 실험에서 이미 입증이 된 상태고요. 이 주사제를 농도를 높이 해서 투여할수록 PCSK9의 단백질 농도가 더 많이 떨어지는 게 보이시죠. 그리고 LDL 콜레스테롤도 68%까지 떨어졌다고 하니까 이건 뭐 기존의 치료보다 엄청나게 효과가 뛰어난 거죠. 그리고 가장 놀라운 것은 한 번 투여했는데 2년 이상 관찰을 해 보니까 그 효과가 계속 지속이 됐다는 거예요. 그러니까 근본을 건드린 거죠. 그러고 나서 한 달 전에 사람을 대상으로 한 임상 연구가 발표된 거예요. 근데 이건 완전 초기 단계여서 지금은 일상 임상 시험만 시행되고 있는 상태고, 임상 시험이라는 게 1상, 2상, 3상이라는 게 있는데, 1상은 안전성에 포커스를 맞춰서 이뤄지는 연구고, 그래서 일반적으로 이런 대규모로 이루어지는 임상 연구는 삼상 연구부터 이루어지게 됩니다. 그래서 1상 임상 시험에 맞춰서 연구를 해 봤더니 55%까지 콜레스테롤이 감소되더라는 거예요. 이제 사람을 대상으로 한 겁니다. 이 사람들을 지금 경과 관찰을 하고 있는데, 한 번 주사했는데 6개월 이상이 지속되고 있다는 거예요. 그래서 생각보다 효과가 괜찮기 때문에 이거에 대해서 중간보고가 '네이처' 논문에 발표가 된 거죠.
유전자 편집 치료제 현 실태
근데 이제 되게 의미 있는 얘기를 했어요. FDA에서 이 임상 연구 대상자들을 앞으로 14년 이상을 추적 관찰을 해야 한다라는 거예요. 이제 연구해서 이제 막 약품 출시해야 하는데. 안전성이 제일 우려가 되는 거죠. 그러니까 우리도 기존의 고지혈증 약 '스타틴'을 먹게 되면 이 약물도 가끔 부작용이 생기는 경우가 있어요. 가장 흔한 부작용이 간의 일부 염증을 일으키는 경우가 있거든요. 그런데 이제 문제가 생겼을 때 스타틴을 멈추게 되면은 다시 그 염증이 사라지고 원래 상태로 회복이 돼요. 근데 이거는 유전자를 교체해 버리는 거니까 한 번 유전자가 교체돼 버린 순간 비가역적인 상태가 되는 거잖아요. 되돌아올 수 없는 상태가 되는 거죠. 되돌아올 수 없을지언정 그게 제대로 교체만 된다면 상관이 없는데, 오프타겟 리스크가 있다고 논문에서 얘기를 해요. 오프타겟 리스크는 원래 교체하려고 했던 유전자가 아니라 다른 유전자가 교체돼 버릴 가능성을 얘기하는 겁니다. 그러니까 PCSK9 유전자만 편집된다는 보장이 있냐는 거예요. 이게 사실 제일 무섭겠죠. 엉뚱한 곳에까지 편집을 해 버려서 그 편집된 유전자가 나중에 어떤 문제를 일으킬지 모르는 거죠. 그래서 FDA에서 "효과는 좋은 것 같고, 연구도 잘 된 건 알겠는데, 일단 14년은 관찰해 봐야겠다" 이렇게 얘길 한 겁니다.
유전자 편집 치료 대상자
이 치료법이 나온다고 한다면 일반적인 고지혈증 환자는 당연히 치료하기 어려울 것 같고, 가족성 고콜레스테롤 혈증, 이런 질환이 있어요. 이거는 유전병 때문에 생기는 고지혈증입니다. 젊은 사람들한테 주로 잘 생기고, 뚱뚱하지도 않고 정말 마른 체형에 근육질의 몸매인데도 불구하고 콜레스테롤이 높은 그런 유전성 질환들이 있어요. 스타틴이 잘 듣지 않아요. 이런 유전성으로 인한 고지혈증 환자분들에게는 이런 유전자 편집 치료가 어느 정도 효과가 있을 수 있겠죠. 그리고 심혈관 질환 환자들은 일반적이니 고지혈증 환자보다 LDL 콜레스테롤을 엄청나게 낮춰야 되거든요. 그런데 스타틴을 먹었는데도 효과가 없을 때는 이런 유전자 편집 치료를 권장하게 되지 않을까. 이건 저의 사견입니다.
그런데 만약 안전성이 보장이 된다면 어떨까? 그래서 이런 유전자 편집 치료가 보편화된다면 어떨까 한 번 생각해 볼 필요가 있겠죠. 고지혈증 약 스타틴을 매일 먹고 있는 게 불편하거든요. 주사 한 방으로 콜레스테롤이 평생 정상 범위로 유지된다면 어떨까? 이건 완전 혁신이잖아요. 그리고 이 신약이 콜레스테롤을 70~80% 이상까지도 떨어지잖아요. 웬만한 스타틴에선 볼 수 없는 효과인 건데, 이렇게 효과가 크다 보니까 주사 한 방 맞고 나서 그다음부터는 콜레스테롤 음식 얼마든지 먹어도 문제가 없게 되는 상황까지 올 수 있겠죠. 그래서 정말 많은 변화가 일어날 거라고 생각을 해요.
이 유전자 편집 치료를 '버브 세라퓨틱스'라는 회사에서 만들었고, 연구를 지금 하고 있는 상태입니다. 상장도 되는 회사니다. 이 유전자 편집 부분에 있어서 완전 초기이기 때문에 여기 투자하시는 분들도 정말 많이 계시는데, 이 부분에 대해서도 생각을 많이 해 보셔야 할 것 같아요. 미국 FDA에서 14년은 관찰해 보라고. 그러니까 보편화되기까지 정말 많은 시간이 걸릴 것 같아요.
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